Il 1β là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học về Il 1β

Giới thiệu về IL-1β

Interleukin-1 beta (IL-1β) là một cytokine tiền viêm quan trọng thuộc họ interleukin-1. Đây là một phân tử tín hiệu được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào miễn dịch như đại thực bào, bạch cầu đơn nhân, bạch cầu trung tính và tế bào đuôi gai. Vai trò chính của IL-1β là điều hòa phản ứng viêm và thúc đẩy sự phối hợp giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng.

IL-1β được xem như một “tín hiệu báo động” của hệ miễn dịch. Khi cơ thể gặp phải mầm bệnh hoặc tổn thương mô, các tế bào miễn dịch tiết IL-1β để khởi động phản ứng viêm, huy động nhiều loại tế bào khác nhau đến vùng bị tổn thương. Quá trình này giúp cơ thể loại bỏ tác nhân gây bệnh và kích thích sửa chữa mô.

Trong sinh lý học, IL-1β đóng vai trò trung gian trong nhiều hiện tượng như sốt, hoạt hóa tế bào T và B, tăng cường sản xuất các cytokine khác. Tuy nhiên, sự sản xuất quá mức hoặc mất kiểm soát của IL-1β cũng là yếu tố nguy cơ trong nhiều bệnh lý viêm mạn tính và bệnh tự miễn.

Cấu trúc và gen mã hóa IL-1β

IL-1β là một protein có khối lượng phân tử khoảng 17 kilodalton (kDa). Gen mã hóa IL1B nằm trên nhiễm sắc thể số 2, vùng q14, và có cấu trúc gồm nhiều exon và intron đặc trưng. Quá trình phiên mã và dịch mã tạo ra một tiền chất không hoạt động gọi là pro-IL-1β, dài khoảng 269 acid amin.

Sau khi được tổng hợp, pro-IL-1β cần trải qua quá trình xử lý bởi enzyme caspase-1 để trở thành IL-1β hoạt động. Cơ chế này đảm bảo IL-1β chỉ được kích hoạt khi có tín hiệu viêm chính xác, tránh gây phản ứng viêm không cần thiết. Quá trình này có thể được mô tả bằng công thức:

$\text{Pro-IL-1β} \xrightarrow{\text{Caspase-1}} \text{IL-1β hoạt động (17 kDa)}$

Bảng dưới đây tóm tắt các đặc điểm cơ bản của IL-1β:

Đặc điểm	Mô tả
Kích thước	~17 kDa (dạng hoạt động)
Gen mã hóa	IL1B, nằm trên nhiễm sắc thể 2q14
Dạng tiền chất	Pro-IL-1β, dài 269 acid amin
Enzyme hoạt hóa	Caspase-1 (thuộc inflammasome)

Cơ chế hoạt hóa và tiết IL-1β

Sự hoạt hóa IL-1β diễn ra thông qua một hệ thống cảm biến nội bào gọi là inflammasome. Trong đó, NLRP3 inflammasome là phức hợp được nghiên cứu nhiều nhất. Khi tế bào nhận diện các tín hiệu nguy hiểm từ bên ngoài như thành phần vi khuẩn, virus (PAMPs) hoặc các tín hiệu nội sinh từ tế bào bị tổn thương (DAMPs), NLRP3 inflammasome được lắp ráp.

Inflammasome bao gồm NLRP3, adaptor ASC, và caspase-1. Sự hoạt hóa caspase-1 dẫn đến việc cắt pro-IL-1β thành IL-1β dạng hoạt động và đồng thời kích hoạt quá trình viêm dạng pyroptosis. Nhờ vậy, IL-1β được phóng thích ra ngoài tế bào, tham gia vào phản ứng viêm hệ thống.

Các yếu tố kích hoạt inflammasome rất đa dạng:

• Tinh thể urate trong bệnh gout.
• Độc tố vi khuẩn như lipopolysaccharide (LPS).
• Tín hiệu từ ATP ngoại bào khi tế bào bị tổn thương.
• Sự thay đổi ion (K+, Ca2+) trong môi trường nội bào.

Xem thêm tại Trends in Immunology – Inflammasome Activation.

Chức năng sinh học của IL-1β

IL-1β đóng vai trò là một cytokine tiền viêm chủ chốt với nhiều tác động lên hệ miễn dịch và các mô cơ thể. Trước hết, IL-1β kích thích tế bào nội mô biểu hiện các phân tử kết dính, từ đó thu hút bạch cầu đến vị trí viêm. Quá trình này tăng cường sự xâm nhập của bạch cầu trung tính và đại thực bào, thúc đẩy loại bỏ mầm bệnh.

IL-1β còn tác động đến vùng hạ đồi trong não, kích thích sản xuất prostaglandin E2, dẫn đến tăng thân nhiệt và gây sốt. Đây là phản ứng bảo vệ sinh lý nhằm hạn chế sự nhân lên của vi khuẩn và virus. Đồng thời, IL-1β thúc đẩy hoạt hóa tế bào T và B, đóng vai trò cầu nối giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng.

Bên cạnh đó, IL-1β cũng điều hòa sản xuất các cytokine khác như IL-6, TNF-α, tạo thành mạng lưới tín hiệu viêm mạnh mẽ. Nhờ đó, IL-1β giữ vai trò trung tâm trong cân bằng giữa phản ứng bảo vệ chống nhiễm trùng và nguy cơ gây viêm mạn tính khi mất kiểm soát.

• Kích hoạt tế bào nội mô → bạch cầu di chuyển đến mô tổn thương.
• Kích thích sốt thông qua prostaglandin E2.
• Hoạt hóa tế bào T và B → thúc đẩy miễn dịch thích ứng.
• Kích thích sản xuất các cytokine khác → khuếch đại phản ứng viêm.

IL-1β trong bệnh lý viêm và miễn dịch

IL-1β là một trong những cytokine chủ chốt tham gia cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh lý viêm mạn tính và rối loạn tự miễn. Khi IL-1β được sản xuất quá mức hoặc không được điều hòa đúng cách, nó tạo ra tình trạng viêm kéo dài, dẫn đến tổn thương mô và suy giảm chức năng cơ quan.

Trong viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid arthritis), IL-1β được phát hiện với nồng độ cao trong dịch khớp và mô hoạt dịch, nơi nó kích thích tế bào sụn và xương sản xuất enzyme phân hủy, góp phần phá hủy khớp. Ở bệnh gout, các tinh thể urate kích hoạt inflammasome, dẫn đến giải phóng IL-1β mạnh mẽ, gây ra các đợt viêm khớp cấp tính.

Trong bệnh viêm ruột (IBD) như Crohn và viêm loét đại tràng, IL-1β thúc đẩy viêm niêm mạc ruột thông qua việc kích hoạt các tế bào miễn dịch và làm rối loạn cân bằng vi sinh vật đường ruột. Ngoài ra, IL-1β còn được chứng minh có vai trò trong bệnh lý viêm thần kinh như Alzheimer và Parkinson, nơi tình trạng viêm thần kinh mạn tính góp phần vào thoái hóa tế bào thần kinh.

• Viêm khớp dạng thấp → phá hủy sụn và xương do hoạt hóa enzyme.
• Bệnh gout → IL-1β giải phóng do tinh thể urate kích hoạt inflammasome.
• Viêm ruột (Crohn, UC) → viêm niêm mạc mạn tính liên quan IL-1β.
• Bệnh thần kinh thoái hóa (Alzheimer, Parkinson) → viêm thần kinh trung gian IL-1β.

IL-1β trong bệnh truyền nhiễm

IL-1β đóng vai trò trung tâm trong phản ứng miễn dịch chống lại các tác nhân gây bệnh. Khi vi khuẩn, virus hoặc ký sinh trùng xâm nhập, IL-1β được tiết ra để kích hoạt các tế bào miễn dịch, tăng cường khả năng loại bỏ mầm bệnh. Nó cũng góp phần tạo điều kiện cho các tế bào T hiệu ứng và tế bào B sản xuất kháng thể.

Tuy nhiên, sự sản xuất quá mức IL-1β trong bối cảnh nhiễm trùng có thể gây hại. Trong nhiễm trùng huyết (sepsis), IL-1β và các cytokine tiền viêm khác được sản xuất ồ ạt, dẫn đến “bão cytokine”, gây sốc nhiễm trùng và suy đa cơ quan. Hiện tượng này thể hiện mặt trái của IL-1β: vừa bảo vệ chống nhiễm trùng, vừa có thể gây tử vong khi mất kiểm soát.

Theo Nature Reviews Immunology, IL-1β cũng là yếu tố chính trong phản ứng viêm chống lại Mycobacterium tuberculosis, virus cúm và nhiều loại ký sinh trùng đường ruột, giúp cơ thể kiểm soát nhiễm trùng hiệu quả nhưng cũng dễ gây viêm mô nghiêm trọng.

IL-1β và ung thư

Trong ung thư, IL-1β có vai trò hai mặt. Một mặt, IL-1β thúc đẩy viêm mạn tính trong vi môi trường khối u, kích thích sự tăng sinh và xâm lấn của tế bào ung thư. Nó còn góp phần tạo mạch máu mới (angiogenesis) và ức chế một số đáp ứng miễn dịch chống khối u, từ đó hỗ trợ sự phát triển ung thư.

Mặt khác, IL-1β cũng có khả năng tăng cường hoạt động của tế bào miễn dịch chống khối u trong một số bối cảnh. Do đó, tác động của IL-1β trong ung thư phụ thuộc vào loại khối u, giai đoạn bệnh và vi môi trường mô.

Một nghiên cứu nổi bật là thử nghiệm lâm sàng CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study), nơi việc ức chế IL-1β bằng kháng thể đơn dòng canakinumab không chỉ giảm nguy cơ tim mạch mà còn giảm tỷ lệ mắc ung thư phổi. Điều này chứng minh IL-1β có vai trò quan trọng trong tiến triển ung thư và là mục tiêu tiềm năng trong điều trị.

Ức chế IL-1β trong điều trị

Sự hiểu biết về vai trò trung tâm của IL-1β trong nhiều bệnh lý đã dẫn đến sự phát triển của các liệu pháp ức chế IL-1β. Các thuốc sinh học nhắm vào IL-1β hoặc thụ thể IL-1 đã được FDA phê duyệt và ứng dụng lâm sàng.

Anakinra là một chất đối kháng thụ thể IL-1 (IL-1Ra) được tái tổ hợp, ngăn IL-1β gắn vào thụ thể. Canakinumab là kháng thể đơn dòng trung hòa trực tiếp IL-1β, được sử dụng trong các bệnh tự viêm và gout kháng trị. Rilonacept là một protein dung hợp có khả năng “bẫy” IL-1, ngăn chặn hoạt động sinh học của nó.

• Anakinra – IL-1 receptor antagonist, tiêm dưới da hàng ngày.
• Canakinumab – kháng thể đơn dòng trung hòa IL-1β, tiêm định kỳ.
• Rilonacept – protein dung hợp, hoạt động như bẫy IL-1.

Các thuốc này đã chứng minh hiệu quả trong điều trị hội chứng tự viêm hiếm gặp, viêm khớp dạng thấp, bệnh gout kháng trị và có triển vọng trong điều trị ung thư cũng như bệnh lý viêm thần kinh.

Ứng dụng nghiên cứu IL-1β trong y học

IL-1β là mục tiêu nghiên cứu quan trọng trong nhiều lĩnh vực y học. Việc kiểm soát hoạt động IL-1β mở ra hướng điều trị mới cho bệnh viêm mạn tính, ung thư và bệnh thoái hóa thần kinh. Các nghiên cứu hiện nay tập trung vào phát triển thuốc nhắm trúng đích IL-1β hiệu quả hơn, ít tác dụng phụ hơn.

Trong y học cá thể hóa, IL-1β đang được nghiên cứu như một biomarker giúp chẩn đoán và tiên lượng bệnh. Nồng độ IL-1β trong huyết thanh hoặc dịch sinh học có thể phản ánh mức độ viêm và giúp theo dõi đáp ứng điều trị. Ngoài ra, IL-1β cũng là mục tiêu trong liệu pháp miễn dịch ung thư, nhằm tái lập cân bằng miễn dịch trong vi môi trường khối u.

Các nghiên cứu kết hợp trí tuệ nhân tạo và phân tích dữ liệu lớn (big data) đang giúp dự đoán các tương tác phân tử liên quan đến IL-1β, qua đó đẩy nhanh quá trình phát triển thuốc và liệu pháp mới.

Tài liệu tham khảo

1. Dinarello, C. A. (2011). Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood, 117(14), 3720–3732. doi.org
2. Martinon, F., Mayor, A., & Tschopp, J. (2009). The inflammasomes: guardians of the body. Annual Review of Immunology, 27, 229–265. doi.org
3. Ridker, P. M., et al. (2017). Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. New England Journal of Medicine, 377, 1119–1131. nejm.org
4. Trends in Immunology. (2011). Inflammasome activation. cell.com
5. Nature Reviews Immunology. (2016). IL-1 biology. nature.com